Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos han usado en un modelo de ratón un medicamento para bloquear la producción de una sustancia que se acumula en el páncreas durante la etapa pre-sintomática de la diabetes tipo 1 y que es esencial para el desarrollo de la enfermedad.
DIABETES TIPO 1 Y ARQUITECTURA DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Con el fármaco, utilizado actualmente en Europa y Asia para tratar los espasmos relacionados con cálculos biliares, lograron prevenir el daño en las células productoras de insulina y la aparición de la enfermedad autoinmune. Los resultados, descritos en un artículo que se publica este lunes en la revista 'Journal of Clinical Investigation', sugieren que puede ser posible prevenir la aparición de diabetes tipo 1 en los humanos si se inicia un tratamiento similar antes de que las células productoras de insulina, o células beta, resulten atacadas por equivocación por las células inmunes.
El estudio es el primero en relacionar la progresión de la diabetes tipo 1 a los cambios en la arquitectura de la matriz extracelular, la red rica en carbohidratos y proteínas en la que se incrustan las células que componen los tejidos, según explica uno de los principales autores del trabajo, Paul Bollyky, profesor de Enfermedades Infecciosas.
CÉLULAS PANCREÁTICAS
La mayoría de las células pancreáticas se dedican a la fabricación y secreción de enzimas digestivas, pero el páncreas también está salpicado de pequeños grupos de células productoras de hormonas llamadas islotes. Un páncreas humano contiene miles de islotes repartidos por todo el órgano y un islote pancreático está formado por varios tipos de células, cada uno generando una hormona diferente. Las células beta, por ejemplo, producen insulina.
"En la diabetes tipo 1, sólo las células beta se destruyen --matiza Bollyky--. Pero no se sabe bien por qué sucede, sólo que durante la primera etapa de la enfermedad, la fase pre-sintomática, los islotes pancreáticos se inflaman, es decir, se ven infiltrados por células inmunes. En un primer momento están en reposo, pero en algún momento estas células comienzan a atacar las células beta, destruyendo finalmente lo suficiente de ellas para eliminar de manera efectiva la producción de insulina".
"En el momento en que una persona comienza a manifestar el síntoma característico de la enfermedad, hiperglucemia crónica, alrededor del 90 por ciento de las células beta del páncreas están muertas. Todavía no se comprende la causa de la infiltración inicial de las células inmunes en los islotes pancreáticos ni el detonante de su transición de la mera presencia pasiva a la agresión activa".
ÁCIDO HIAULURÓNICO
En un estudio de 2014, el equipo de Bollyky midió los niveles de docenas de sustancias en la matriz extracelular de tejido pancreático postmortem humano. Una sustancia llamada ácido hialurónico era demasiado abundante cerca de las células beta del páncreas de las personas con diabetes tipo 1, pero sólo se observó en el tejido pancreático de pacientes que habían sido diagnosticados recientemente, no pacientes que habían vivido con la enfermedad durante décadas.
El ácido hialurónico suele estar presente en concentraciones traza en la matriz extracelular que impregna todos los tejidos, pero los niveles de ácido hialurónico son elevados en el sitio de una lesión. "Si usted se tuerce el tobillo o el talón, la inflamación que se ve posteriormente se debe al ácido hialurónico", explica Bollyky. Esta sustancia es propensa a absorber agua, causando la acumulación de líquido en la zona lesionada, una característica cardinal de la inflamación.
Bollyky señala que la ausencia de un aumento de ácido hialurónico en los islotes pancreáticos de los pacientes a largo plazo no significa mucho, ya que las células beta de estas personas hacía tiempo que habían sido derrotadas. Pero buscar depósitos excesivos de ácido hialurónico cerca de las células beta pancreáticas en los casos de reciente comienzo era intrigante para los investigadores.
Bollyky y sus colegas intentaron determinar si esta asociación fue accidental o si el aumento de la presencia de ácido hialurónico en realidad jugó un papel causal. Así, emplearon una cepa de ratón de laboratorio de bioingeniería cuyo sistema inmunológico está garantizado para atacar sus células beta del páncreas. Esencialmente, el cien por cien de estos ratones eventualmente desarrollan diabetes tipo 1 y siempre por encima de aproximadamente el mismo periodo de tiempo, por lo que es fácil estudiar los efectos de una manipulación experimental sobre la progresión de la enfermedad.
Los científicos también observaron otra cepa de ratón a menudo afectado por una versión de la diabetes tipo 1 más cercana a la forma humana de la enfermedad. Pero estos ratones son más difíciles de estudiar debido a que sólo alrededor de la mitad de ellos contraen la enfermedad y lo hacen a tasas variables.
Bollyky explica que en ambas cepas, el hialuronano se acumuló en los islotes pancreáticos, pero no en todos ellos, sólo en aquellos donde las células inmunes inflamatorias se habían apalancado. No se observó una excesiva deposición de hialuronano en el tejido de corazón, pulmón o hígado de los ratones, en consonancia con la idea de que el fenómeno se produce sólo en los tejidos inflamados.
La acumulación de hialuronano asociada al islote eventualmente creció y comenzó a disminuir, de forma análoga a las observaciones de los investigadores en los casos de diabetes tipo 1 de reciente aparición frente a la enfermedad largamente establecida en su estudio anterior de tejido humano. "Nos preguntamos qué pasaría si impedíamos la acumulación --relata Bollyky--. Y conocíamos un fármaco que hace eso".
El fármaco era hymecromone, o 4-metilumbeliferona (4-MU). Prescrito en muchos países europeos y asiáticos para dolores y espasmos relacionados con el cálculo biliar y vendido por cerca de 60 empresas de todo el mundo para fines de investigación, 4-MU inhibe la síntesis del ácido hialurónico. Es barato, se puede administrar por vía oral y, con más de cuatro décadas de uso, tiene un "perfil de seguridad muy aburrido": una tasa muy baja de eventos adversos asociados, señala Bollyky.
"Está incluso aprobado en Europa para los niños", subraya este expertos, añadiendo que la agencia norteamericana del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) no ha autorizado 4-MU para ninguna indicación en Estados Unidos. En los ratones empleados en el estudio, como en las personas, hay una ventana de tiempo durante la cual las células inmunitarias se han infiltrado en los islotes pancreáticos pero la mayoría de las células beta están todavía intactas.
Cuando los investigadores iniciaron el tratamiento con 4-MU antes de que la mayoría de las células beta de los ratones habían sido aniquiladas, ninguno de los ratones desarrolló hiperglucemia. Los roedores que no tomaron 4-MU, sí padecieron la enfermedad y los que siguieron un régimen de 4-MU, permanecieron sin diabetes durante al menos un año, pero si se detenía este tratamiento, rápidamente se convertían en diabéticos.
El análisis de tejido reveló la presencia continuada de células inmunes situadas cerca de las células beta incluso en ratones con 4-MU, pero las células beta parecían normales, por lo que las células inmunes, evidentemente, se habían abstenido de atacarlas. Los científicos también han encontrado niveles reducidos de hialuronano en los islotes pancreáticos de ratones tratados con 4-MU, lo que indica que el fármaco estaba actuando como se esperaba.
Otros experimentos con los roedores mostraron que el hialuronano previene la inducción de una clase de células inmunes reguladoras, conocidas como células T reguladoras, cuyo trabajo consiste en controlar a sus compañeras células inmunes agresivas y evitar que perjudiquen el tejido sano.
