Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Penn), en Estados Unidos, han demostrado cómo un medicamento antidiabético puede tener efectos variables en función de las pequeñas diferencias naturales en la secuencia de ADN entre los individuos. Mitchell Lazar, Raymond Soccio y sus colegas de Perelman, cuyo trabajo se publica en 'Cell', pretenden aplicar este conocimiento para desarrollar enfoques personalizados para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos metabólicos.
Lazar y el equipo se centró en la importante molécula de las células de grasa llamada PPAR-gamma, que es el objetivo de los medicamentos tiazolidinedionas (TZD) utilizados para tratar la diabetes tipo 2. PPAR-gamma se une al ADN en los interruptores que encienden otros genes y los investigadores de Penn mostraron que las diferencias genéticas naturales en el ADN de este interruptor regulador podrían determinar si PPAR-gamma y los fármacos TZD podrían activar otros genes.
"Las implicaciones de este trabajo van más allá de PPAR-gamma y TZD, a todos los medicamentos que se dirigen a esa función directamente en el genoma para regular la fisiología en la salud y la enfermedad", afirma Soccio, autor principal del estudio y profesor de Medicina.
De hecho, el 20 por ciento de todas las recetas son para los medicamentos como la hormona tiroidea y los esteroides que se dirigen a proteínas receptoras nucleares relacionadas con PPAR-gamma, señala el coautor Lazar, profesor de Medicina y Genética y director del Instituto para la Diabetes, Obesidad y Metabolismo de la Universidad.
Las diferencias genéticas se llaman SNPs o polimorfismos de nucleótido simple y son variantes en el alfabeto de ADN de las moléculas A, T, C, G y que se producen de forma natural entre los individuos. Muchos de estos SNPs se han asociado con el riesgo de enfermedad, por ejemplo, una persona con una A en un lugar determinado en el ADN tiene un mayor riesgo de diabetes en comparación con alguien con un G. Sin embargo, estos SNPs relacionados con la enfermedad a menudo residen en la llamada "materia oscura" del genoma, que no codifica directamente los genes, sino que incluye los interruptores que controlan los genes.
Lazar y su equipo demostraron que los SNPs en interruptores de PPAR-gamma proporcionan un mecanismo para las asociaciones de riesgo de enfermedad. Por ejemplo, uno de estos SNP estaba relacionado con los lípidos sanguíneos, incluyendo el colesterol HDL (colesterol "bueno") y los triglicéridos; la diabetes tipo 2, presión sanguínea alta y la relación cintura-cadera (una medida de la obesidad por la forma del cuerpo como una "manzana" frente a la forma de "pera"). Este conjunto de hallazgos se llama "síndrome metabólico" y Soccio señala que "es notable que un solo cambio en una letra de ADN determina si PPAR-gamma se une a un sitio de regulación en el tejido graso y esto puede alterar el riesgo de una persona a sufrir síndrome metabólico".
El equipo de Penn comenzó con los estudios en animales, que muestran que los SNPs naturales que difieren entre las cepas de ratón podían determinar si PPAR-gamma encuentra su camino hacia su interruptor regulador de ADN en la materia oscura del genoma. A continuación, trataron a ratones con TZD y vieron que estos SNP podrían también determinar si el fármaco activa genes.
El hecho de que la composición genética de un individuo pueda afectar a la respuesta de los fármacos ha llevado al campo relativamente nuevo de la farmacogenómica personalizada. "Nuestro estudio proporciona una prueba de concepto de que la variación genética reguladora que ocurre naturalmente puede afectar a la activación de genes en la que intercede el receptor nuclear y, más en general, a la respuesta de fármacos en animales vivos --señala Lazar--. Esto tiene un significado especial para las TZD, que tienen poderosos efectos antidiabéticos, pero su utilidad clínica es limitada debido a la falta de respuesta, los efectos secundarios y los eventos adversos".
Las TZD son los únicos medicamentos para la diabetes que se dirigen a las células de grasa y mejoran la propia respuesta de un diabético a la insulina, sin embargo, han caído recientemente en desuso debido a los efectos secundarios como el edema y la pérdida de masa ósea, así como los riesgos detectados de ataques al corazón y cáncer de vejiga. Es más, el 20 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 no logran mejorar su control de la diabetes en las TZD.
"Un día, los enfoques que hemos utilizado en este estudio se podrían emplear predecir quién va a beneficiarse de la mayoría de fármacos similares a TZD, por lo que ahora tenemos que determinar el patrón de diferencias de SNP que juntos pueden demostrar por qué estos medicamentos tienen beneficios o daños para una persona y no otra -- explica Soccio--. Este tipo de medicina de precisión es un objetivo importante de nuestros esfuerzos de investigación".
El equipo pasó a estudiar el tejido adiposo humano, proporcionado por los pacientes obesos de cirugía bariátrica en Penn. Al igual que en los ratones, la variación en los SNPs humanos también afectó a la unión de PPAR-gamma a los interruptores de regulación del ADN, lo que permite a los investigadores a "analizar" estos SNPs en poderosos grandes estudios genéticos humanos.
Utilizaron una base de datos de Finlandia para encontrar cuántos genes están encendidos en el tejido graso de más de 1.500 personas para demostrar que los SNPs que afectan a la unión de PPAR-gamma también determinan los niveles de actividad genética en la población humana. Por último, analizaron grandes análisis genéticos humanos llamados estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y vieron que los SNPs que afectan a la unión de PPAR-gamma en grasas que subyacen bajo algunos de los riesgos para las enfermedades metabólicas.
Estos estudios demuestran por primera vez que la variación genética natural en la unión de PPAR-gamma al ADN en las células de grasa puede determinar el riesgo de enfermedad individual y la respuesta al fármaco. "Nuestro trabajo arroja mucha luz sobre las diferencias genéticas en la PPAR-gamma unida al ADN regulador y cómo estas diferencias entre las personas puede permitirnos predecir mejor la enfermedad metabólica y luego aplicar la medicina de precisión para el tratamiento o la prevención", resume Soccio.
