Aunque gran parte de la atención de la enfermedad diabética del ojo está en la retina, hasta el 70% de los pacientes con diabetes sufren problemas de la córnea, la superficie exterior transparente y protectora del ojo. En la diabetes avanzada, las células madre de la córnea se vuelven disfuncionales y la córnea sana más lentamente y de forma menos completa después de una lesión o de procedimientos como la cirugía de cataratas y el tratamiento con láser para la retinopatía diabética.
Ahora, investigadores de Cedars-Sinai Center de Los Ángeles (EEUU) han proporcionado una nueva comprensión de cómo la diabetes retrasa la cicatrización de heridas en el ojo, identificando por primera vez dos cambios en la córnea relacionados con la enfermedad. Los hallazgos, publicados en la revista ´Diabetologia´, también identificaron tres vías terapéuticas que revirtieron estos cambios y restauraron parcialmente la función de cicatrización de heridas en la córnea.
"Descubrimos que la diabetes induce más cambios celulares de los que sabíamos anteriormente", explicó el prof. Alexander Ljubimov, director del Programa de Ojos en el Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores de Cedars-Sinai. "El descubrimiento no afecta la secuencia de los genes, pero implica modificaciones específicas del ADN que alteran la expresión de los genes, lo que se conoce como alteraciones epigenéticas".
Proteína responsable de cicatrización de heridas
Esta investigación también identifica por primera vez un papel importante de Wnt-5a, una proteína de señalización secretada que los investigadores encontraron responsable de la cicatrización de heridas en la córnea. "La comprensión de este novedoso mecanismo de curación de heridas regulado epigenéticamente podría conducir a tratamientos terapéuticos que podrían ayudar a los pacientes a evitar más problemas de salud ocular a largo plazo", aseguró el prof. Ruchi Shah, científico del laboratorio de Ljubimov y primer autor del estudio.
Para identificar los cambios epigenéticos descubiertos en este estudio, y que no están integrados en el genoma desde el nacimiento, pero que se introdujeron más tarde, Ljubimov y su equipo compararon células de las córneas de seis pacientes diabéticos con las de cinco donantes sanos. Descubrieron que en las córneas diabéticas, el producto proteico del gen WNT5A estaba reprimido. Además, en muestras de diabéticos encontraron un aumento en el microARN que inhibe la WNT5A.
Seguidamente, el equipo de científicos indujo heridas a las células de la córnea en cultivos y cultivos de órganos de la córnea, y probó tres intervenciones diseñadas para normalizar la expresión de la proteína Wnt-5a. Agregaron la proteína Wnt-5a directamente; introdujeron un inhibidor de la metilación del ADN, originalmente aprobado para tratar el cáncer; y se dirigieron a los niveles de microARN con un nuevo enfoque de terapia génica utilizando un compuesto a nanoescala. El equipo desarrolló el compuesto, que utiliza moléculas sintéticas para bloquear el microARN, como sustituto de una terapia génica viral que encontraron tóxica para las células madre.
Los tres métodos terapéuticos, en las muestras de diabéticos, estimularon la producción de marcadores de células madre y mejoraron la regeneración de tejidos, acelerando la cicatrización de heridas.
"Las nuevas terapias para revertir los efectos epigenéticos podrían mejorar la función de la córnea y también pueden resultar significativas en otras complicaciones diabéticas", según el prof. Clive Svendsen, director del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores y coautor del estudio. "Este trabajo sin duda ayuda a hacer avanzar el campo".
Los investigadores continuarán analizando sus datos para comprender mejor los mecanismos de WNT5A y otros genes relacionados con la cicatrización de heridas. También están estudiando una terapia combinada para apuntar tanto a la metilación del microARN como del ADN con la esperanza de que normalice más completamente la cicatrización de heridas al aumentar la proteína Wnt-5a.
