Investigadores de Penn Medicine, de la Universidad de Pensilvania, han descubierto, en un primer estudio de este tipo, en ratones, que los cambios en la secuencia de ADN pueden provocar que los cromosomas se plieguen de manera que aumenta el riesgo de diabetes tipo 1, según publican en la revista 'Immunity'.
La investigación ha revelado que las diferencias en las secuencias de ADN cambiaron drásticamente la forma en que el ADN se plegaba dentro del núcleo, afectando en última instancia la regulación, la inducción o la represión, de los genes vinculados al desarrollo de diabetes tipo 1.
"Si bien sabemos que las personas que heredan ciertos genes tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, ha habido poca información sobre los factores moleculares subyacentes que contribuyen al vínculo entre la genética y la autoinmunidad", apunta el autor principal del estudio Golnaz Vahedi, profesor asistente de Genética en la Facultad de Medicina Perelman (PSOM) de la Universidad de Pensilvania y miembro del Instituto de Inmunología y el Instituto Penn de Epigenética.
"Nuestra investigación, por primera vez, demuestra cómo el plegamiento incorrecto del ADN, causado por la variación de secuencia, contribuye al desarrollo de la diabetes tipo 1 --añade--. Con una comprensión más profunda, esperamos formar una base para desarrollar estrategias para revertir el desdoblamiento del ADN y cambiar el curso de la diabetes tipo 1".
Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye órganos, tejidos y células sanas. Hay más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes tipo 1.
En la diabetes tipo 1, el páncreas deja de producir insulina, la hormona que controla los niveles de azúcar en la sangre. Los glóbulos blancos llamados linfocitos T juegan un papel importante en la destrucción de las células beta pancreáticas productoras de insulina.
Hasta ahora, se sabía poco sobre el grado en que la variación de secuencia podría causar un plegamiento de cromatina inusual y, en última instancia, afectar la expresión génica.
En este estudio, los investigadores de Penn Medicine generaron mapas genómicos de ultra alta resolución para medir el plegamiento tridimensional del ADN en los linfocitos T en dos cepas de ratones: una cepa de ratón susceptible a la diabetes y resistente a la diabetes.
Las dos cepas de ratones tienen seis millones de diferencias en su ADN genómico, que es similar a la cantidad de diferencias en el código genético entre dos humanos.
El equipo de Penn, dirigido por Vahedi y las primeras autoras Maria Fasolino, becaria postdoctoral en Inmunología, y Naomi Goldman, estudiante graduada en el PSOM, descubrieron que las regiones asociadas a la insulina y diabetes previamente definidas también eran las regiones más hiperfoliadas en Las células T de ratones diabéticos.
Luego, los investigadores utilizaron una técnica de imagen de alta resolución para corroborar el plegamiento incorrecto del genoma en ratones susceptibles a la diabetes. Es importante que el cambio en los patrones de plegado se produjo antes de que el ratón fuera diabético.
Los investigadores sugieren que la observación podría servir como una herramienta de diagnóstico en el futuro si los investigadores pueden identificar tales regiones hiperfoliadas en las células T de los humanos.
Después de establecer el lugar donde la cromatina está mal plegada en las células T en ratones, los investigadores buscaron estudiar la expresión génica en humanos. A través de una colaboración con el Programa de Análisis del Páncreas Humano, descubrieron que un tipo de gen homólogo en humanos también demostró niveles de expresión aumentados en las células inmunes que se infiltran en el páncreas de los humanos.
"Si bien se necesita mucho más trabajo, nuestros hallazgos nos acercan a una comprensión más mecanicista del vínculo entre la genética y las enfermedades autoinmunes, un paso importante para identificar los factores que influyen en nuestro riesgo de desarrollar enfermedades, como la diabetes tipo 1", asegura Vahedi.
