Un reciente estudio de la Universidad de Harvard ha conseguido revertir la diabetes de tipo 1 en un modelo en ratón mediante infusiones de células madre de la sangre tratadas con terapia génica o tratamiento farmacológico destinado a restaurar la actividad de la proteína PD-L1.
La diabetes de tipo 1 se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre causados por la destrucción, por parte del propio sistema inmunitario, de las células del páncreas responsables de producir la insulina. La ausencia de insulina lleva a que la glucosa, principal fuente de energía de las células del organismo, no pueda acceder al interior de las células y se acumule en la sangre.
Recientes estudios han planteado diferentes estrategias destinadas a proteger a las células beta pancreáticas de la acción del sistema inmunitario. Por ejemplo, el tratamiento con células madre de la sangre ha mostrado utilidad en algunos pacientes para regular el sistema inmunitario, pese a no funcionar de forma generalizada.
Interesados por el potencial de las células madre progenitoras como herramienta para desarrollar terapias frente a la diabetes de tipo 1, los investigadores analizaron qué genes se expresan en estas células en pacientes y ratones modelo para la enfermedad. De este modo encontraron que las células madre progenitoras de los pacientes con diabetes de tipo 1 y ratones son deficientes en la proteína PD-L1, molécula que actúa como punto de control de la respuesta inmunitaria y regula la acción de los linfocitos T que atacan las células beta pancreáticas.
El equipo encontró que la reducción en la expresión de PD-L1 en pacientes y ratones modelo está mediada por una red de microARNs y que cuando se silencia uno de ellos se consiguen restaurar los niveles de PD-L1. Así pues, el siguiente paso, fue determinar si la regulación de PD-L1 podía funcionar como terapia para la diabetes tipo 1.
El equipo modificó genéticamente células madre progenitoras de la sangre para que expresaran PD-L1 a niveles elevados y trató con ellas a ratones modelo para la diabetes. Las células modificadas se estacionaban en el páncreas y revertían los síntomas de la diabetes en la mayoría de los ratones. “Se produce realmente una remodelación del sistema inmunitario cuando se inyectan estas células,” señala Paolo Fiorina, investigador en la Universidad de Harvard y director del trabajo.
A continuación, el equipo evaluó si se podían obtener los mismos resultados mediante un tratamiento farmacológico. A partir de diferentes experimentos, los investigadores encontraron que al tratar las células la combinación de tres agentes, interferón beta, interferón gamma y ácido poli (I:C) se conseguía regular la expresión de PD-L1 y las células madre progenitoras de la sangre adquirían propiedades reguladoras de la respuesta inmunitaria que les permitían abrogar la respuesta autoinmune. Al ser introducidas en ratones modelo para la diabetes, las células tratadas farmacológicamente también revertían la hiperglucemia en los ratones y también se producía una reducción en los niveles de citoquinas proinflamatorias.
Resultados similares fueron obtenidos al tratar células madre progenitoras de la sangre obtenidas de pacientes humanos con diabetes de tipo 1 con la misma combinación de agentes: se incrementaba la expresión de PD-L1.
Los investigadores señalan que los resultados del trabajo son especialmente relevantes en dos aspectos: por una parte identifican una ruta implicada en el desarrollo de la diabetes tipo 1 y por otra, los defectos observados en PD-L1 en las células madre hematopoyéticas podrían tener un papel permisivo en la generación de linfocitos T que reaccionan frente a las células pancreáticas.
Además, abren el camino a desarrollar inmunoterapia frente a la diabetes tipo 1, dirigida a recuperar la expresión de PD-L1 en las células madre hematopoyéticas. En la actualidad los investigadores están colaborando con la compañía Fate Therapeutics para optimizar el coctel de agentes utilizados para regular PD-L1 y modular las células madre de la sangre.
Investigación original: Ben Nasr M, et al. PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Sci Transl Med. 2017. Doi: Link
Fuente: A Step Toward Diabetes Immunotherapy. Link