Marc Claret investiga sobre cómo se regula el equilibrio energético del cuerpo humano.

En el centro del cerebro, en la pequeña región del hipotálamo de la que dependen funciones básicas como el control de la temperatura, la sed, el sueño o el sexo, hay un grupo diminuto de neuronas que se encargan de regular el hambre, el peso corporal y el metabolismo. Son las llamadas neuronas POMC (de pro opiomelanocortina), que Marc Claret estudia desde hace años para comprender cómo se regula el equilibrio energético del cuerpo humano y por qué este equilibrio se pierde a veces en enfermedades como la obesidad.

Pero al nivel de las células, el equilibrio energético está regulado por las mitocondrias, unos importantes orgánulos que se encargan -entre otras funciones- de suministrar energía. Antonio Zorzano las estudia, también desde hace años, para comprender su relación con enfermedades como –precisamente– la obesidad y la diabetes de tipo 2.

“Con Antonio nos conocemos hace tiempo y pensamos que sería interesante combinar estas dos perspectivas porque son complementarias. Por un lado, la regulación del equilibrio energético del organismo a nivel del cerebro y, por otro, la dinámica mitocondrial a nivel de la célula”, explica Marc Claret. “Así podríamos comprender mejor los mecanismos moleculares por los que las neuronas regulan los procesos biológicos”. Los resultados de su investigación, presentados el pasado junio en la revista Cell Metabolism, han demostrado que las neuronas POMC están involucradas en la diabetes de tipo 2 y han revelado una vía de comunicación hasta ahora desconocida entre el cerebro y el páncreas.

¿Cuál era la hipótesis inicial?

A.Z. Sabíamos que, cuando cambia la cantidad de energía de que disponen las células, se adaptan modificando la forma de sus mitocondrias. Es un fenómeno que llamamos dinámica mitocondrial. Pensábamos que las alteraciones del metabolismo en el conjunto del organismo podían estar relacionadas con defectos en la dinámica mitocondrial de las neuronas POMC.

¿Cómo lo comprobaron?

M.C. Utilizamos una técnica que permite inactivar genes de manera específica en este grupo de neuronas. Hemos hecho experimentos con ratones inactivando tres genes diferentes relacionados con la dinámica mitocondrial. Concretamente, los genes de la MFN1, la MFN2 y la OPA1.

¿Y qué ha ocurrido?

M.C. Lo primero que vimos es que, cuando trastocamos la dinámica mitocondrial de las neuronas POMC, los ratones dejan de detectar correctamente el nivel de glucosa en la sangre. Es un efecto que se nota en particular cuando comen después de haber estado en ayunas. Se vuelven incapaces de adaptarse al aumento de glucosa en la sangre.

A.Z. Hasta aquí no es sorprendente porque ya sabíamos que las neuronas POMC regulan el metabolismo de la glucosa. Pero lo que vimos después no nos lo esperábamos.

¿Qué vieron?

A.Z. Que, cuando falla la dinámica mitocondrial en estas neuronas, las células beta del páncreas pierden su capacidad de segregar insulina para responder al aumento de glucosa. Por lo tanto, el cerebro se comunica con el páncreas. Esta conexión entre ambos era desconocida.

M.C. También vimos que, en las neuronas POMC, aparece una cantidad desproporcionada de radicales libres. Pero que, si administramos antioxidantes en el cerebro y reducimos los radicales libres, entonces el páncreas recupera la capacidad de segregar insulina.

¿Tienen estos resultados alguna utilidad para las personas con diabetes u otras enfermedades metabólicas?

M.C. La forma de las mitocondrias cambia en función del estatus metabólico de una persona. Sabemos que, cuando se ingiere una dieta rica en grasas, se reduce la expresión de proteínas esenciales para la dinámica mitocondrial. Estas proteínas son las mismas que hemos eliminado nosotros en los experimentos con ratones. Y hemos visto que, cuando privamos a las células de estas proteínas, los ratones son más propensos a desarrollar diabetes y obesidad.

¿Se pueden restaurar estas proteínas para prevenir o tratar la diabetes?

M.C. No en este momento. Pero sería interesante buscar compuestos capaces de restaurar estas moléculas necesarias para que las células tengan una buena dinámica mitocondrial.

A.Z. Estos compuestos podrían ser útiles no sólo para la diabetes, sino para un amplio conjunto de enfermedades que pueden estar relacionadas con la dinámica mitocondrial.

¿En qué enfermedades piensa?

A.Z. La obesidad y el síndrome metabólico son las más obvias. Pero también tenemos pruebas de que hay una relación entre dinámica mitocondrial y cáncer de hígado. Posiblemente también la haya con enfermedades neurodegenerativas, y en muchas otras que aún no hemos estudiado. La relación entre las mitocondrias y el resto de la célula es una parte esencial y poco conocida de la biología en la que veremos grandes avances en los próximos años.