Defectos genéticos relacionados con la diabetes alteran la lectura de sus genes de ciertas células del páncreas.

¿Por qué algunas personas desarrollan diabetes tipo 2, mientras que otras que viven el mismo estilo de vida nunca tengan esta enfermedad? Durante décadas, los científicos han tratado de resolver este misterio y han encontrado más de 80 pequeñas diferencias de ADN que parecen aumentar el riesgo de la enfermedad en algunas personas o proteger a otras de los niveles peligrosamente altos de azúcar en la sangre, el sello distintivo de este trastorno.

Pero esta búsqueda no ha conseguido hallar una "firma de la diabetes tipo 2". Ahora, un equipo de científicos informa en un artículo publicado en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' de un descubrimiento que podría explicar cómo múltiples defectos genéticos pueden conducir a la misma enfermedad. Han identificado algo que algunos de esos defectos genéticos relacionados con la diabetes tienen en común: parecen cambiar la forma en que ciertas células del páncreas "leen" sus genes.

El descubrimiento podría ayudar a diseñar tratamientos más personalizados para la diabetes. Pero por ahora, es la primera demostración de que muchos cambios de ADN relacionados con la diabetes tipo 2 tienen que ver con la misma molécula de lectura de ADN, llamada Factor Regulatorio X (RFX, por sus siglas en inglés) un regulador maestro de una serie de genes.

SE PERTURBA UNA CAPACIDAD DE UN RECEPTOR

El equipo, formado por expertos de la Universidad de Michigan (UM), de los Institutos Nacionales de Salud, del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica, de la Universidad de Carolina del Norte y de la Universidad del Sur de California, todas ellas instituciones de Estados Unidos, informa de que muchos cambios de ADN relacionados con la diabetes afectan a la capacidad de RFX para unirse a lugares específicos en los genomas de los grupos de células pancreáticas llamado islotes, lo que a su vez altera la capacidad de las células para llevar a cabo funciones importantes.

Los islotes contienen las células que producen hormonas, como la insulina y el glucagón, que mantienen el azúcar en la sangre equilibrado en las personas sanas. En individuos con diabetes, esa regulación va mal, llevando a una gama de problemas de salud que pueden desarrollarse durante muchos años.

"Hemos encontrado que muchas de las sutiles diferencias de ortografía de ADN que elevan el riesgo de diabetes tipo 2 parecen interrumpir una gramática reguladora común en las células de los islotes", explica uno de los autores, Stephen CJ Parker, profesor asistente de Medicina Computacional y Bioinformática, y de Genética Humana en la Escuela de Medicina de la UM. "RFX es probablemente incapaz de leer las palabras mal escritas y esta interrupción de la gramática regulatoria desempeña un papel significativo en el riesgo genético de la diabetes tipo 2", continúa.

Los investigadores habían realizado previamente un extenso examen del ADN de muestras de islotes aisladas de 112 personas y caracterizado las diferencias no sólo en las secuencias de ADN, sino también en la forma en que el ADN fue empaquetado y modificado por factores epigenéticos, y los niveles de productos de expresión génica que indicaban la frecuencia con la que los genes habían sido leídos y transcritos. Esto les permitió rastrear las "huellas" que RFX y otros factores de transcripción dejan en el ADN empaquetado después de haber hecho su trabajo.

RFX y otros factores no se unen directamente a la parte de un gen que codifica una proteína que hace un trabajo celular, sino que se juntan a un tramo de ADN cerca del gen, una especie de pista de aterrizaje. Pero cuando están presentes los cambios genéticos relacionados con la diabetes tipo 2, esa pista se interrumpe, y RFX no puede funcionar como debería.

Cada cambio de ADN podría alterar esta unión de una manera diferente, lo que conduce a un efecto ligeramente diferente en el riesgo de diabetes tipo 2 o la regulación del azúcar en la sangre. Pero el factor común para muchos de estas de estas modificaciones fue su efecto sobre el área donde se predice que RFX se unirá, en las células de los islotes pancreáticos. Según Parker, esto muestra cómo el genoma --la secuencia real del ADN-- puede influir en el epigenoma, o los factores que influyen en la expresión génica.

Los investigadores señalan que una forma mortal de diabetes vista en un puñado de bebés nacidos cada año puede estar relacionada con mutaciones RFX. Esta patología, llamada síndrome de Mitchell-Riley, supone diabetes neonatal y malformación del páncreas y se sabe que es causada por una rara mutación autosómica recesiva de una forma de RFX.