La inflamación en la diabetes tipo 2 altera la vía de señalización ‘hedgehog’, lo que imposibilita que las células madre esqueléticas sean correctamente activadas.
La diabetes es una enfermedad en la que, ya sea por la incapacidad del organismo de producir insulina –diabetes tipo 1– o de utilizarla correctamente –diabetes tipo 2–, el torrente sanguíneo transporta una cantidad anormalmente elevada de glucosa que acaba dañando numerosos órganos.
En consecuencia, los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de desarrollo de múltiples enfermedades, así como de padecer fracturas óseas.
Es más; la diabetes provoca que, una vez se produce una fractura en un hueso, esta sea más difícil de sanar. Y ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.) han descubierto no solo por qué la población con diabetes tiene una menor capacidad para curarse de sus fracturas, sino también la forma de corregir esta situación.
Como explica Michael Longaker, director de esta investigación publicada en la revista «Science Translational Medicine», «hemos descubierto la razón por la que algunos pacientes diabéticos no se recuperan bien de sus fracturas óseas. Y asimismo, hemos encontrado una solución que puede ser localmente aplicada durante la cirugía para reparar este daño.
La diabetes es cada vez más frecuente en todo el mundo, y cualquier mejora en la capacidad de los afectados para recuperarse de sus fracturas podría tener un efecto enormemente positivo sobre su calidad de vida».
Cantidad y calidad
Los autores ya habían observado en un estudio previo con modelos animales –ratones– la presencia en los huesos de un tipo de células madre –bautizadas como ‘células madre esqueléticas’– con capacidad para diferenciarse en cualquier componente del esqueleto, ya fueran los huesos, los cartílagos o el estroma de la médula ósea. De hecho, la eliminación de estas células madre esqueléticas reducía de manera muy significativa la capacidad de ‘curación’ de las fracturas óseas de los animales.
Por tanto, como indica Charles Chan, co-autor de la investigación, «queríamos aplicar lo que ya sabíamos sobre las células madre esqueléticas al problema de la capacidad disminuida de reparación ósea de las personas con diabetes. ¿La enfermedad afecta a la curación de las fracturas modulando de alguna manera la actividad de estas células madre?».
Hemos descubierto la razón por la que algunos pacientes diabéticos no se recuperan bien de sus fracturas óseasMichael Longaker
Para responder a esta pregunta, los autores utilizaron ratones con diabetes tipo 2, animales en los que la enfermedad se desarrolla al alcanzar la cuarta semana de vida. Y lo que vieron es que los animales más jóvenes –es decir, ‘prediabéticos’– tenían una capacidad de sanación de sus fracturas totalmente normal. Por el contrario, y una vez se había presentado la diabetes, los huesos ‘reparados’ eran mucho más débiles y mucho menos densos que los de los animales sin la enfermedad. Y esto, ¿a qué podría deberse? Pues los investigadores analizaron la cantidad de células madre esqueléticas en los huesos sanados, encontrando que los ratones diabéticos tenían una cifra significativamente menor de este tipo de células que los animales ‘control’.
Entonces, ¿se trata de un problema de cantidad? Pues en parte sí, pero también de funcionalidad. Y es que las células madre esqueléticas en la diabetes, además de menos numerosas, tienen una menor capacidad regenerativa. Y no porque no sean completamente funcionales, que lo son. Es que no son correctamente activadas por las señales celulares, pues los animales con la enfermedad producen unos niveles muy inferiores de unas proteínas de señalización –concretamente, de la denominada vía de señalización ‘hedgehog’– que juegan un papel crítico en el desarrollo embrionario y en la regeneración de los tejidos. De hecho, el bloqueo de esta vía de señalización provocó que los ratones control tuvieran, cual sus homónimos diabéticos, una capacidad disminuida de reparación de sus fracturas óseas.
Así, como apunta Michael Longaker, «el siguiente paso fue evaluar si la adición de proteínas de la vía de señalización ‘hedgehog’ en las zonas de las fracturas en los animales diabéticos restauraba su capacidad para curar estas lesiones. Y lo que vimos es que los animales se curaron como sus homónimos sin la diabetes».
Finalmente, los autores tomaron muestras óseas de humanos con diabetes que se habían sometido a una cirugía de reemplazo de una articulación dañada por la artrosis. Y lo que observaron es que, tal y como sucedía en los modelos animales, la expresión de proteínas de la vía de señalización ‘hedgehog’ se encontraba muy disminuida.
Posible tratamiento
Los investigadores creen que la inhibición de la vía de señalización ‘hedgehog’ en la diabetes está causada por la inflamación asociada a la enfermedad. O más concretamente, por la elevación de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) provocada por esta inflamación. No en vano, los ratones con diabetes utilizados en sus experimentos mostraban unos niveles anormalmente elevados de TNF-α. Y a ello se suma que los resultados evidenciaron que los niveles elevados de TNF-α inhibían la expresión de algunas proteínas de esta vía de señalización.
Por tanto, ¿puede deducirse que la inhibición de la actividad de TNF-α podría restaurar la capacidad de reparación de las fracturas óseas en la población con diabetes? Pues, cuando menos en teoría, sí. El problema es que este factor desempeña unas funciones biológicas muy importantes, por lo que su inhibición podría tener consecuencias muy nocivas para los pacientes.
Sea como fuere, concluye Michael Longaker, «en nuestro trabajo mostramos una estrategia factible para revertir una patología tisular específica, esto es, la incapacidad para una reparación eficiente de las fracturas óseas, en una enfermedad metabólica compleja como la diabetes. Todo ello mediante la aplicación de un compuesto para estimular la actividad de las células madre adultas. Así, podemos anticipar que las terapias moleculares mediadas por la vía de señalización ‘hedgehog’ y que actúen directamente sobre las células madre podrían constituir un tratamiento efectivo en humanos».